Mind the (anion) gap! – Allt du behöver veta om metabol acidos med högt anjongap

I det här inlägget sonderar Mikael vidare bland de metabola syra-basrubbningarna och reder ut varför, när och hur anjongapet kan användas vid  bedömning av metabol acidos. Håll även utkik här på blodgas.se efter kommande inlägg om delta delta-ratio och tolkningsschema för metabol acidos med högt anjongap som snart publiceras här. Vi är som vanligt intresserade av återkoppling så kommentera gärna inlägget nedan eller maila oss dina synpunkter!


Sammanfattning

Varför beräkna anjongap? Identifiera orsaker till oklar metabol acidos.
När beräkna anjongap?  Vid metabol acidos utan tydlig förklaring, förgiftningstillstånd, konfusion eller oklar medvetandepåverkan
Hur beräkna anjongap? AG beräknas enligt AG = Na – (Cl + HCO3) och normalintervallet anges ofta till 3-10 mEq/L (medelvärde hos friska omkring 6-9 mEq/L).
Tolkning av högt anjongap Vanliga orsaker till metabol acidos med högt anjongap är ketoacidos, uremi, Laktacidos, Tox (KULT) och orsaken ofta tydlig vid anamnes, undersökning och provtagning. 
Vid fördjupad bedömning kan minnesramsan GOLD MARK användas. Den representerar Glykoler, 5-Oxoproline, L-laktat, D-laktat, Metanol,
Aspirin, Renal failure, Ketoacidos. 

Fallgropar
– Lågt S-Albumin – justera ned normalintervallet för anjongapet enligt AG= Beräknat anjongap – (0,25 x (42 – [S-albumin /g/L])). 
– Anjongapet är ett beräknat värde och olika analysmetoder och formler för beräkning påverkar normalintervallet som därför kan skilja sig mellan olika laboratorier och analyssystem; ta reda på vad som gäller lokalt där
du jobbar. 

Figur 1. Normalt och förhöjt anjongap

Anjongap-PDF

 


Definition

Serumanjongapet är skillnaden mellan majoriteten av de positivt laddade jonerna i plasma (katjonerna) och majoriteten av de negativt laddade jonerna (anjonerna) och beräknas enligt formeln Anjongapet (AG) = Na+ – (Cl- + HCO3-). Vid tillstånd som påverkar balansen av anjoner och katjoner i serum kommer anjongapet att påverkas, eftersom principen om elektroneutralitet är överordnad processerna som upprätthåller ett normalt pH. Det innebär att när det ansamlas en syra i serum (negativ laddad syra som B-hydroxysmörsyra som vid ketoacidos) kommer anjongpapet att öka genom att bikarbonat minskar [2-5] 

Vilka komponenter ingår i anjongapet?

De positiva jonerna i serum utgörs ffa av Na, K, Ca, Mg, och positivt laddade proteiner där den viktigaste är S-Albumin. De negativt laddade jonerna utgörs av Cl, HCO3, negativt laddade proteiner, SO4 och fosfat. 

I klinisk praxis mäts ofta inte Ca, Mg och Fosfat och eftersom deras påverkan är marginell på anjongapet förenklas ekvationen och beräknas enligt AG = Na – (Cl + HCO3). Det finns alltså flera omätbara anjoner och katjoner som inte tas med i ekvationen, varför ett alternativt sätt att definiera anjongpapet är AG = omätbara anjoner – omätbara katjoner. 

Ett högt anjongap indikerar förekomst av en omätbar anjon i serum (se figur 1 nedan). Det kan ses vid tillstånd som diabetes ketoacidos, intoxikationer, njursvikt med uremi och vid laktacidos. 

Albuminkorrigerat anjongap

Det viktigaste buffrande negativt laddade proteinet i serum är albumin, varför ett lågt albuminvärde gör att anjongapet minskar. Vid mycket låga albuminnivåer (exempelvis vid långvarig inflammation/infektion, malignitet, malnutrition, leversvikt, eller intensivvård bör därför tröskelvärdet för anjongapet justeras ned med 2,5 mEq/L per 10g/L som albumin är lägre än normalvärdet 40g/L. Referensvärdet för albuminkorrigerat anjongap kan beräknas enligt formeln: Normalt referensintervall – (0,25 x (40 – [S-albumin /g/L])).  



S-alb (g/L)
403224168
Övre normalgräns för
Albuminkorrigerat
anjongap mEq/L
108642

Referensintervall

I äldre studier och beskrivningar av anjongpap har referensintervall upp till 16 mEq/L angetts. I modernare studier anges lägre referensintervall eftersom nya laboratoriemetoder för att mäta elektrolyter införts. I vissa material på friska individer var medelvärde för anjongapet på 6 mEq/L och i andra sågs ett medelvärde på 9 mEq/L. Detta kan ge en fingervisning över ungefärliga normalvärden hos friska. UpToDateOnline anger 3-9 mEq/L som normalt anjongap medan medscape/emedicine anger 3-11 mEq/L. Vad som är ett normalt anjongap beror också på vilken mätmetod som används vid det lokala laboratoriet. Principen att räkna anjongap vid en oklar metabol acidos på akutmottagningen, och använda sig av ett något lägre cut-off värde (t e x 9-10 mEq/L) för att gå vidare och testa för ovanliga substanser anser vi vara en bra princip (hellre fälla än fria vid potentiellt allvarliga tillstånd). Vi brukar använda referensintervallet 3-10 mEq/L för ett normalt anjongap (vid normalt S-albumin), men vill betona att skillnader förekommer mellan olika laboratorier och att olika formler och metoder används i olika delar av världen [2,4,10].

Anjongap i klinisk praktik

1. Vanliga orsaker till metabol acidos med högt anjongap (High anion gap metabolic acidosis, HAGMA)

I inledningen föreslog vi den förenklade minnesramsan KULT (Ketoacidos, Uremi, Laktat, Tox) som stöd för identifiera orsaker till HAGMA. Nedan går vi översiktligt igenom orsaker till HAGMA enligt KULT [11]. 

Tabell 1. Förslag till översiktlig bedömning av HAGMA enligt KULT

2. Fördjupad bedömning av orsaker till HAGMA

I en artikel från 2008 i The Lancet föreslås en ny minnesramsa – GOLD MARK – som stöd för fördjupad bedömning av orsaker till HAGMA. Anledningen var att tidigare minnesramsor som tex MUD PILES innehåller orsaker som blivit extremt ovanliga pga ändrad läkemedelsanvändning. Paraaldehydförgiftning är extremt ovanligt och järn och isoniazid är några i mängden av ämnen som orsakar hypotension och laktacidos. Dessutom har  flera “nya” organiska syror som ger upphov till HAGMA identifierats, vilka inte täcks in i MUD PILES. Det handlar om D-laktat (hos pat med korta tarmens syndrom); 5-oxoproline associerat med kronisk paracetamolanvändande hos kronisk malnutrierade (länk); och propylenglykolförgiftning som kan ses vid infusioner med höga doser lorazepam och fenobarbital som löses i propylenglykol som sedan metaboliseras till D-laktat och L-laktat (där D-laktat inte regelmässigt analyseras och därför riskerar att missas). Akronymen GOLD-MARK representerar alltså en mer omfattande minnesregel för orsaker till HAGMA [1,3].

TABELL 2 – förslag till bedömning av metabol acidos med högt anjongap enligt GOLD-MARK

Referenser

  1. The Lancet. GOLD MARK: an anion gap mnemonic for the 21st century.Vol 372 September 13, 2008
  2. Emmet, M. The anion gap/HCO3 ratio in patients with a high anion gap metabolic acidosis. Sterns RH (ed). UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; october 2019.
  3. S. Lee. Clinical Usefulness of the Serum Anion Gap. Electrolyte & Blood Pressure 4:44-46, 2006
  4. Kraut J.A. Serum Anion Gap: Its Uses and Limitations in Clinical Medicine. Clin J Am Soc Nephrol 2: 162–174, 2007
  5. Sajan A. Recurrent Anion Gap Metabolic Acidosis.Am J Med Case Rep. 2019 ; 7(9): 200–202. doi:10.12691/ajmcr-7-9-5.
  6. J.A Kraut. Metabolic Acidosis of CKD: An Update. Am J Kidney Dis. 2016;67(2):307-317
  7. https://www.renalfellow.org/2017/06/30/an-under-recognised-cause-of-metabolic/
  8. http://www.clinmed.rcpjournal.org/content/16/6/524.full 
  9. https://emcrit.org/ibcc/agma/
  10. https://emedicine.medscape.com/article/2087291-overview 
  11. Edgar V. Lerma, Nephrology secrets, first south asia edition, Elsevier 2019. 

Base excess – beyond the basics

Base excess (BE) är ett värde som svaras ut på de flesta system som används för patientnära analys av blodgaser i Sverige idag. BE är en viktig pusselbit vid analys av syra-basstatus och i det här inlägget går Mikael på djupet i ämnet och har även gjort ett efterföljande quiz där du kan testa dina kunskaper inom blodgastolkning. Läs vidare för att lära dig mer om hur base excess beräknas, hur det kan användas vid analys av syra-basstatus, hur du beräknar om sekundära kompensatoriska mekanismer för pH-balans är tillräckliga, och hur du kan göra för att avslöja om det föreligger flera syra-basrubbningar samtidigt. Inlägget spänner över ett brett fält med allt ifrån en historisk exposé till nördiga formler och exempel med patientfall. Tyck gärna till och kommentera inlägget eller återkoppla till oss via mail eller på hemsidan. Base excess, nyckeln till kombinerade syra-basrubbningar

Sammanfattning och viktigaste punkter

  • BE är ett kalkylerat värde och representerar ett index över den icke-respiratoriska (metabola) komponenten av syra-basbalansen och bör i första hand tolkas i relation till pH och pCO2 vid bedömning av syra-basstatus. 
  • Normalt referensintervall är mellan +3 och -3 mmol/liter. Om BE > +3 mmol/l föreligger metabol alkalos. Om BE < -3 mmol/l föreligger metabol acidos. Ju större avvikelse från normalintervallet, desto allvarligare underliggande rubbning
  • Fysiologiska lagar reglerar förhållandet mellan primär rubbning och sekundär kompensation, således kan förväntad storlek på sekundär kompensation beräknas.
  • Om nivån av sekundär kompensation avviker från det förväntade bör kombinerade syra-basrubbningar eller multipla sjukdomsorsaker misstänkas.
  • Anjongap albumin och laktat bör regelmässigt tas i beaktande om det kompensatoriska svaret avviker från det förväntade och beroende på dessa värden kan utredningen fokuseras på underliggande tillstånd. 
  • Vid mycket låga S-albuminnivåer bör BE korrigeras enligt formeln 0,25 x (42 – [S-albumin g/L)]

Bakgrund och historia

Konceptet med base excess kan historiskt spåras tillbaka till 1950 och 1960-talen. Under ett polioutbrott i Danmark noterades att poliodrabbade patienter hade mycket höga halter av bikarbonat i blodet och man trodde först att denna metabola alkalos av oklar genes var associerad med poliosjukdomen i sig. Senare under polioutbrottet fann man att höga halter av bikarbonat hos poliopatienterna snarare berodde på höga halter av koldioxid sekundärt till neuromuskulär påverkan och nedsatt ventilation. Man misstänkte således att de höga HCO3-nivåerna var en kompensatorisk metabol alkalos, och man startade på basen av de insikterna omfattande program för manuell ventilation av poliodrabbade, vilket tros ha bidragit till många patienter överlevde. Så sent som på 1950 och 60-talet var det begränsad tillgång till laboratorieanalyser av syra-basbalansen och det fanns i princip ingen tillgång till mekanisk ventilation i respirator på det sätt som vi känner till idag. Slutsatserna man drog vid polioutbrottet i Danmark på 50-talet var att primära rubbningar i syra-basbalansen har sekundära kompensatoriska mekanismer.  Detta är en essentiell princip och grundförutsättning när vi analyserar syra-basbalansen och vid blodgasanalys även idag [1].

Olika sätt att bedöma den metabola komponenten i syra-basbalansen 

Det finns olika sätt att bedöma den metabola komponenten i syra-basbalansen som skiljer sig lite åt. Vi redogör nedan översiktligt för tre metoder och kommenterar kortfattat fördelar och nackdelar. 

1. CO2/HCO3 – metoden. 

Kallas även för “the boston approach”. Bygger helt på Henderson-Hasselbachformeln och bygger på data från en stor kohort stabila patienter med kända med “kompenserade syra-basrubbningar. Denna metod är enkel och lämpar sig väl för enklare syra-basrubbningar, men eftersom HCO3 påverkas av PaCO2 blir omfattningen av andra syror än koldioxid svårare att bedöma. CO2/HCO3-metoden är mest användbar för att avgöra habituellt pCO2 hos patienter med kronisk respiratorisk insufficiens som vid t e x KOL [10].

2. Base excess/deficit – metoden

Kallas också den danska metoden eller “Köpenhams-metoden”. Vi går igenom Base Excess-metoden i detalj nedan, men kortfattat kan den anses vara mindre påverkad av den respiratoriska komponenten av syra-basbalansen och därmed bättre spegla den metabola komponenten. Svagheter som förts fram är att värdena kan bli osäkra vid låga albuminnivåer och att den bygger på en in vitro modell [1,2,10]. 

3. Anjongap-metoden

Den här metoden försöker adressera svagheterna i både boston- och Köpenhamnsmetoderna och bygger på principen om elektroneutralitet. Anjongapet (AG) är skillnaden mellan positivt och  negativt laddade joner i extracellullärvätskan och beräknas AG = ( [Na] + [K]) – ([Cl] + [HCO3]) och är normalt mellan 12-16 mmol/L (beroende på lokala referensvärden). Vid metabol acidos ansamlas anjoner som t e x laktat och ketoner vilka inte ingår i ekvationen vilket ökar anjongapet pga att syror med negativ laddning leder till lägre HCO3-nivåer då fysiologiska processer försöker bibehålla elektroneutralitet. Svagheter med den här metoden kan vara att värdera vilket värde som bör anses vara ett normalt anjongap och beräkningarna påverkas även av albumin och fosfat, samt att att bikarbonatnivåerna kan påverkas av yttre påverkan på pCO2 som vid tex mekanisk ventilation [10]. 

Definition av base excess

Den biokemiska definitionen av base excess som hänvisas till i litteraturen brukar anges som att base excess kan definieras som den koncentration av stark syra eller stark bas, vilken krävs för att, i en in-vitromiljö, i ett prov med helblod återställa pH till 7,40 medan pCO2 i samma prov hålls konstant vid 5,32 kPa och provets temperatur hålls konstant vid 37 grader celsius

Genom att pCO2 hålls konstant måste alla förändringar i pH bero på den icke-respiratoriska komponenten av syra-basbalansen. Om det inte sker någon förändring av pH vid konstant pCO2 behövs ingen tillsats av stark syra/bas för att hålla pH vid 7,40 och base excess är således 0 mmol/l. Om base excess är +6 mmol/l behövs stark syra tillsättas och vid BE -6 mmol/l behövs stark bas. Det senare benämns ibland även för base deficit.

I litteraturen hänvisas även till olika typer av base excess som skiljer sig en aning åt, men på de flesta blodgasanalyser som används i klinisk praxis, är Standard Base Excess (SBE) det som normalt används och benämns base excess. SBE kallas även base excess i extracellullärvätskan och definieras som summan av den buffrande kapaciteten i extracellullärvätskan, och utgörs av hemoglobin, plasmaproteiner, fosfat och bikarbonat. SBE kommer fortsättningsvis att kallas base excess i den här artikeln. 

Base excess kan förenklat anses representera den icke-respiratoriska komponenten i syra-basbalansen (metabol alkalos och metabol acidos) och hur mycket värdet avviker från normalintervallet speglar allvarlighetsgraden av den underliggande icke-respiratoriska syra-basrubbningen. De flesta blodgasapparater beräknar idag base excess (SBE) baserat på en modifiering av Van Slyke-ekvationen: SBE = (HCO3 − 24.4) + (2.3 x Hb + 7.7) x (pH − 7.4) x (1 − 0.023 x Hb). I beräkningar av SBE antas ett Hb-värde schablonmässigt på 30-50 g/L för att minimera påverkan av skillnader i Hb-värdet. Svaret ges i mmol/liter och normalintervallet är mellan 0 +- 3 mmol/liter [1,10].

Base excess normalvärden

  • Normalvärde för BE är +- 3 mmol/liter
  • Metabol acidos definieras som BE – 3 mmol/l eller lägre 
  • Metabol alkalos definieras som BE +3 mmol/l eller högre.

Tre principiella steg vid bedömning av Base Excess vid blodgasanalys

Base excess kan användas som en del i analysen av störningar i syra-basbalansen och analysen med base excess kan delas in i tre principiella steg

  1. Bedöm av base excess i relation till pH och pCO2
    • Vilken är den primära stora-basrubbningen?)
  2. Föreligger adekvat kompensation
    • Beräkna kompensation i relation till den primära rubbningen och bedöm enligt tabell 1 nedan? Om nej gå vidare till punkt tre.
  3. Analysera orsaker till aktuellt base excess i relation till förväntat base excess, korrigera för albumin och beräkna anjongap
    • Beror avvikande BE på avvikande S-Na, S-Cl eller S-Albumin eller alla tre?
    • Är anjongapet förhöjt vilket indikerar en kombinerad metabol rubbning?

Ibland förekommer flera syra-basrubbningar samtidigt och det kan då vara svårt att förstå vilken rubbning som är den primära. Metabola rubbningar av syra-basbalansen utan samtidigt respiratorisk kompensation kan leda till särskilt allvarliga syra-basrubbningar och kräver ofta snabba och kraftfulla behandlingsåtgärder som t. ex.  mekanisk ventilation i respirator eller intensivvård.

Beräkning av adekvat kompensatoriskt svar på primär syra-basrubbning

I en metaanalys från 1998 undersökte författarna relationen mellan pCO2 och base excess i historiska studier och slutsatserna i artikeln ledde fram till fyra principer eller regler som kan användas för att ställa upp ekvationer och beräkna om en adekvat kompensation föreligger [3].

Tabell 1. Syra-basrubbningar och förväntat kompensatoriskt svar (sammanställd från ref 1,2,3)

Klicka på länken nedan för nedladdningsbar högupplöst PDF

Beräkning-av-kompensatoriskt-svar

 

Nedbrytning av beståndsdelar som påverkar base excess och kombinerade metabola syra-basrubbningar

Man kan utföra omfattande matematiska beräkningar för att räkna ut hur olika ämnen som HCO3, Cl, albumin och Na var för sig påverkar base excess, men vi rekommenderar en enklare variant där man räknar ut albuminkorrigerat base excess och vid oklara mer komplicerade svårbedömda rubbnignar, även albuminkorrigerat anjongap.

Albumin och base excess

Albumin är en neg laddad molekyl och ett av de blodproteiner som ingår i kroppens pool av buffrande baser. Vid låga albuminvärden (som ofta ses hos kritiskt sjuka) riskerar patienter att utveckla metabol alkalos pga samtidig stegring av HCO3, då kroppens fysiologiska processer försöker upprätthålla elektroneutralitet [5,6]. Det handlar om en påverkan på base excess med ca 1,25 mmol/L per 5g/L albumin [5]. Dessa patienter utvecklar då ofta en metabol alkalos med lågt anjongap [6]

 Base excess beräkningar enligt Van Slykes formel tar oftast inte hänsyn till låga albuminnivåer, vilka kan påverka BE-värdet. Frågan blir intressant när man sätter cut-off värdet för metabol acidos/alkalos hos patienter med mycket låga albuminnivåer eller beräknar skillnaden mellan faktisk base excess och uppmätt base excess [4]. Hur BE påverkas av av albumin kan beräknas enligt formeln

albumineffekt på base excess = 0,25 x (42 – [S-albumin /g/L]) och formeln bygger på studier av Figge et al [7,8] 

Exempel: S-albumin är 28 g/L, påverkan på BE blir således 0,25 X(42-28)= 0,25 x 14 = 3,5 mEq/L[5].

Vid låga albuminnivåer (som ofta ses hos kritiskt sjuka) finns därför en risk att överskatta uppmätt base excess jämfört med faktiskt albuminkorrigerat base excess och därmed missa en metabol acidos pga ett falskt normalt anjongap [5].

Albuminkorrigerat anjongap

Anjongapet är en viktig variabel i syra-basanalysen för att avslöja ämnen i blodet som kan ge upphov till metabol acidos . Anjongapet kan beräknas på lite olika sätt men oftast enligt formeln = (Na ) – (Cl + HCO3). Eftersom kroppen strävar efter elektroneutralitet, talar ett högt anjongap för att det finns någon syra i blodet som påverkar relationen mellan positivt och negativt laddade joner. Vanliga kliniska tillstånd med ett högt anjongap är t ex diabetes ketoacidos där betahydroxysmörsyra påverkar anjongapet, intoxikation med salicylater, laktatstegring vid epileptiska kramper och uremi vid njursvikt. Vid okomplicerade sådana tillstånd ses även motsvarande pH-påverkan; vi ser en acidemi (lågt pH) och en metabol acidos BE < -3). Albumin kan påverka tolkningen av anjongapet och i en artikel i NEJM från 2018  rekommenderas att man ökar anjongapet med 2,5 mmol/l för varje förändring av albumin med 10g/L från “normalvärdet” 40g/L[3]. Huruvida anjongapet ska korrigeras för albumin eller inte är enligt vår uppfattning mer omdebatterat än albuminkorrigerat base excess. Enligt samma teoretiska modell som för albuminkorrigerat base excess förespråkar vissa ett albuminkorrigerat anjongap. Dock har detta i studier inte visats sig ha någon större klinisk fördel för att upptäcka t e x lätt till måttlig laktacidos [9], men dessa studier gjordes innan laktat regelmässigt analyserades på blodgasen, vilket oftast är fallet idag. Få studier är gjorda på syra-basbedömningar vid låga albuminnivåer och man kan därför, som en försiktig approach oberoende av uppmätt anjongap, riskbedömma för ansamling av ketoner, uremiska produkter, laktat eller om klinisk misstanke finns även andra syror (ex salicylat, toxiska alkoholer).

Exempel på kliniska tillstånd där kombinerade syra-basrubbningar kan förekomma

Exempel 1 optiatintoxikation och diabetes ketoacidos

Drogmissbrukande patienter riskerar oftare att drabbas av medicinska komplikationer till kroniska sjudomar som t e x diabetes. Ett exempel på en patient med kombinerad syrabasrubbning är en patient med diabetes som pga drogmissbruk slarvat med insulinet och drabbats av en ketoacidos (metabol acidos) och samtidig opiatöverdos med koldioxidretention. Den patienten kommer att ha en samtidigt respiratorisk- och metabol acidos istället för en kompensatorisk respiratorisk alkalos vilket leder till en allvarlig pH rubbning med mycket lågt pH som följd.E

Exempel 2. Diabetes ketoacidos med uttalade kräkningar

En patient med diabetes ketoacidos (metabol acidos) som har samtidiga kräkningar som leder till förlust av kloridjoner och metabol alkalos. Den patienten kommer att ha en kombinerad metabol acidos och alkalos, vilket kan avslöjas via ett högt anjongap pga ketoner (syra) i blodet. Det bör således misstänkas om anamnesen och övriga blodprover starkt talar för diabetes ketoacidos men pH och BE avviker från det förväntade vid tillståndet

Exempel 3. Metabol acidos och svår KOL

Vid tIllstånd som t e x sepsis med laktatstegring, generell kramp eller annan metabol acidos är den respiratoriska kompensationen en viktig funktion för att minska den metabola påverkan på syra-basbalansen. KOL-patienten kommer pga av sin kroniska lungsjukdom ha mindre marginaler att respiratoriskt kompensera för den metabola komponenten, vilket ger större påverkan på syra-basbalansen än motsvarande metabol rubbning hos en lungfrisk patient.

Dessa patienter kommer även att vara svårare att räkna på rubbningarna eftersom de har en kronisk kompensatorisk metabol alkalos som utgångsläge pga sin kroniska koldioxidretention. De kan således ha en relativ metabol acidos trots ett normalt eller positivt BE, men deras anjongap kommer då att vara högt pga den nytillkomna syran i blodet.

Referenser:

  1. Berend K. Diagnostic use of base excess in acid-base disorders. New Eng J Med 2018; 378: 1419-28. 
  2. https://acutecaretesting.org/-/media/acutecaretesting/files/pdf/base-excess–the-basics(1).pdf
  3. Schlichtig R, Grogono A, Severinghaus J. Human pCO2(a) and standard base excess compensation for acid-base imbalance. Crit Care Med 1998; 26: 1173-79.
  4. M. Park. Clinical utility of standard base excess in the diagnosis and interpretation of metabolic acidosis in critically ill patients.Braz J Med Biol Res 41(3) 2008
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3883200/
  6. Vincent et al. Albumin administration in the acutely ill: what is new and where next? Critical Care 20142014, 18:23
  7. Figge et al. Anion gap and hypoalbuminemia. Crit Care Med. 1998 Nov;26(11):1807-10.
  8. Figge et al. Serum proteins and acid-base equilibria: a follow-up. J Lab Clin Med. 1992 Nov;120(5):713-9.
  9. Dinh et al. Correcting the anion gap for hypoalbuminaemia does not improve detection of hyperlactataemia. Emerg Med J. 2006 Aug; 23(8): 627–629.
  10. Kishen R. Facing acid–base disorders in the third millennium – the Stewart approach revisited. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease 2014:7 209–217